菲律賓衛(wèi)生部的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至7月20日，2019年菲律賓全國(guó)有超過14.6萬人確認(rèn)感染登革熱，菲律賓境內(nèi)已有622人因感染登革熱死亡。僅在7月14日至20日這一周里，菲律賓多個(gè)地區(qū)就發(fā)現(xiàn)超過1萬例登革熱病例，遠(yuǎn)高于去年同期。
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而登革熱在非流行地區(qū)，可以成為不明原因發(fā)熱之一，當(dāng)下對(duì)于發(fā)熱伴皮疹者，需要詢問病前是否去過菲律賓等國(guó)家……
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臨床醫(yī)生通常將沒有明確病因的發(fā)熱性疾病稱為不明原因的發(fā)熱（FUO）。大多數(shù)發(fā)熱性疾病要么在診斷前緩解，要么病情進(jìn)展，然后表現(xiàn)出特有的臨床特征而最終被診斷。盡管進(jìn)行了密集的評(píng)估和診斷測(cè)試，F(xiàn)UO這一術(shù)語應(yīng)保留，用于長(zhǎng)期發(fā)熱但沒有病因的疾病。本章重點(diǎn)介紹成人經(jīng)典型FUO。
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第13章
不明原因發(fā)熱
《哈里森感染病學(xué)（中文第1版）》節(jié)選
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■定義
?為了在不同地區(qū)對(duì)FUO診斷有最優(yōu)比較，現(xiàn)已經(jīng)提出將定量標(biāo)準(zhǔn)（評(píng)估1周后診斷仍不確定）改為需要特定列表的定性標(biāo)準(zhǔn)。因此，現(xiàn)在FUO定義為：
至少2次發(fā)熱＞38.3℃（101°F）；
病程持續(xù)時(shí)間≥3周；
無已知的免疫功能低下；
經(jīng)過徹底的病史采集、體格檢查和以下必要檢查后仍然不確定診斷。檢查包括：紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRR）水平、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類、血紅蛋白、電解質(zhì)、肌酐、總蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、鐵蛋白、抗核抗體和類風(fēng)濕因子水平、蛋白電泳、尿液分析、血培養(yǎng)（n=3）、尿培養(yǎng)、胸部X片、腹部超聲檢查和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）
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■病因?qū)W和流行病學(xué)?
因?yàn)橐餏UO的疾病譜不同、抗生素的廣泛使用以及新診斷技術(shù)的不同，F(xiàn)UO的病因隨著時(shí)間推移而有所改變。
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總結(jié)過去20年來進(jìn)行的幾項(xiàng)FUO大型研究的結(jié)果。一般來說，感染占西方國(guó)家FUO的20％～25％。在西方國(guó)家以外的地區(qū)，感染是FUO更常見原因（西方國(guó)家以外地區(qū)43％，西方國(guó)家22％），而由NIID和腫瘤引起的比例相似。西方國(guó)家以外地區(qū)的感染引起FUO患者中高達(dá)50％是由結(jié)核病引起的，結(jié)核病在美國(guó)和西歐并不常見。
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在西方，最近的研究中未確診的FUO比例有所增加。導(dǎo)致診斷失敗率看似很高的重要因素是由于發(fā)熱患者往往更早就醫(yī)，而且CT和MRI等更好的診斷技術(shù)已廣泛應(yīng)用，因此FUO更常在3周之內(nèi)確診；因此，只有更難以診斷的病例才符合FUO的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于反復(fù)發(fā)熱的患者（反復(fù)發(fā)熱定義為至少間隔2周無發(fā)熱，基礎(chǔ)疾病明顯緩解），通常獲得病因診斷的概率＜50％。
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■鑒別診斷?
FUO的鑒別診斷廣泛，但重要的是要記住，F(xiàn)UO通常更多是常見病的非典型表現(xiàn)而非罕見疾病引起。表13-2概述了FUO的可能原因。住在農(nóng)村地區(qū)的患者或有心臟瓣膜病、主動(dòng)脈瘤或人工血管病史者，因暴露于動(dòng)物或動(dòng)物制品而需進(jìn)行Q熱的血清學(xué)檢測(cè)。有心內(nèi)膜炎癥狀但血培養(yǎng)陰性的發(fā)熱患者是特殊問題。培養(yǎng)陰性心內(nèi)膜炎可能是由苛養(yǎng)菌引起的，如營(yíng)養(yǎng)變種細(xì)菌、HACEK家族［副流感嗜血桿菌、副嗜沫嗜血桿菌、放線桿菌屬（放線共生放線桿菌、嗜沫放線桿菌）、心桿菌屬（人心桿菌）、侵蝕艾肯菌和金氏金菌，詳見下文］、伯納特立克次體（如前所述）、惠普爾養(yǎng)障體和巴爾通體屬。消耗性心內(nèi)膜炎是一種無菌性血栓性疾病，以副腫瘤現(xiàn)象形式出現(xiàn)，尤其是腺癌。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征也可見無菌性心內(nèi)膜炎。
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▲來源于《哈里森感染病學(xué)（中文第1版）》第13章
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NIID患者中，大血管炎、風(fēng)濕性多肌痛、結(jié)節(jié)病、家族性地中海熱和成人Still病是FUO相當(dāng)常見的診斷。遺傳性自身炎癥綜合征非常罕見，通常年輕人多見。雖然大多數(shù)腫瘤都出現(xiàn)發(fā)熱，但迄今為止最常見的FUO腫瘤相關(guān)診斷是惡性淋巴瘤，有時(shí)發(fā)熱比體檢觸及淋巴結(jié)腫大更早出現(xiàn)。其他FUO原因中除了藥物引起的發(fā)熱和運(yùn)動(dòng)引起的過熱外都不常見。
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事實(shí)上，所有藥物都會(huì)引起發(fā)熱，即使長(zhǎng)時(shí)間使用后也會(huì)發(fā)生。藥物引起的發(fā)熱，包括DRESS（藥物反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀），常伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和廣泛淋巴結(jié)腫大。最常引起發(fā)熱的藥物是別嘌呤醇、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英、柳氮磺胺吡啶、呋塞米、抗菌藥物（特別是磺胺類藥物、米諾環(huán)素、萬古霉素、β-內(nèi)酰胺類抗生素和異煙肼）、部分心血管藥物（如奎尼?。┮约安糠挚鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物（如奈韋拉平）。
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運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的過熱的特點(diǎn)是體溫升高與中度至劇烈運(yùn)動(dòng)持續(xù)半小時(shí)至數(shù)小時(shí)相關(guān)，而CRP或ESR水平不升高；通常，這些患者在體溫升高時(shí)會(huì)出汗。所有患者都應(yīng)考慮偽裝熱（由患者人為制造的發(fā)熱，例如靜脈注射污染的水），且在醫(yī)療保健專業(yè)的年輕女性中更為常見。偽裝熱患者體溫正常，但人為的改變體溫計(jì)讀數(shù)，在不同身體部位（直腸、耳、口腔）同時(shí)測(cè)量體溫可快速識(shí)別該類患者。偽裝熱的另一個(gè)線索是脈率和溫度分離。結(jié)核病是老年患者最常見的FUO相關(guān)感染病，其發(fā)生率遠(yuǎn)高于年輕患者。由于許多疾病可以治療，因此探討老年患者發(fā)熱的原因很有價(jià)值。
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■患者診治方法
?第一階段診斷測(cè)試
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圖13-1為FUO臨床路徑。最重要的一步是通過完整、重復(fù)的病史采集、體格檢查和必要檢查來尋找潛在診斷線索（PDC）。PDC定義為所有可能指向診斷的局部體征、癥狀和異常。盡管PDC通常具有誤導(dǎo)性，但只有在它們的幫助下，才能得出簡(jiǎn)明的可能診斷列表。
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在開始進(jìn)一步的診斷測(cè)試之前，應(yīng)該停用可能掩蓋許多疾病的抗生素和糖皮質(zhì)激素治療。盡管超聲的假陽性率高、胸部X線的靈敏度相對(duì)較低，但所有FUO進(jìn)行這些簡(jiǎn)單、低成本的診斷測(cè)試仍是必不可少的，以便將易診斷疾病從那些不易診斷的疾病中區(qū)分開。腹部超聲作為必要的診斷試驗(yàn)優(yōu)于腹部CT，因?yàn)槠涑杀鞠鄬?duì)較低、沒有輻射負(fù)擔(dān)、無副作用。
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從病史、體格檢查和必需的檢查中得到所有PDC后，應(yīng)作出最可能診斷的列表。由于大多數(shù)調(diào)查只對(duì)有PDC的患者有幫助，因此進(jìn)一步診斷檢查應(yīng)限于旨在確認(rèn)或排除這些疾病的具體檢查。在FUO中，診斷指向是多種多樣的，但在初始檢查時(shí)可能會(huì)沒有方向，需通過隨后進(jìn)行的非常仔細(xì)的檢查來確認(rèn)。在沒有PDC的情況下，應(yīng)定期重復(fù)病史和體格檢查。
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圖:13-1 FUO的臨床路徑。ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CRP，C反應(yīng)蛋白；ESR，紅細(xì)胞沉降率；FDG-PET/CT，18F-氟代脫氧葡萄糖PET/CT；LDH，乳酸脫氫酶；PDC，潛在診斷線索（所有指向診斷的局部癥狀、體征和異常）；NSAID，非甾體抗炎藥。
▲來源于《哈里森感染病學(xué)（中文第1版）》第13章
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反復(fù)發(fā)熱
反復(fù)發(fā)熱患者的診斷檢查應(yīng)包括徹底的病史采集、體格檢查和必需的檢查。搜索PDC應(yīng)指向與已知復(fù)發(fā)綜合征相匹配的線索。應(yīng)該要求患者在發(fā)熱時(shí)到醫(yī)院就診，以便在有癥狀階段進(jìn)行重復(fù)病史采集、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。
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閃爍顯像
閃爍顯像是一種無創(chuàng)性檢查方法，可以根據(jù)組織的功能變化描繪出身體各個(gè)部位的病灶。該方法在臨床實(shí)踐中對(duì)FUO患者的診斷具有重要作用。
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第二階段診斷測(cè)試
在某些情況下，更多的有創(chuàng)性檢查是合理的。用閃爍顯像發(fā)現(xiàn)的異常需要通過病理學(xué)和/或活檢標(biāo)本培養(yǎng)來確認(rèn)。如果閃爍顯像和PDC指導(dǎo)的組織學(xué)檢查或培養(yǎng)仍未能明確診斷，則應(yīng)考慮進(jìn)行第二階段診斷測(cè)試（圖13-1）。
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除了PDG-PET對(duì)檢測(cè)淋巴瘤、實(shí)體腫瘤和骨髓炎非常敏感外，骨髓活檢作為篩查手段的價(jià)值可能會(huì)進(jìn)一步降低。過去，肝臟穿刺活檢通常作為FUO患者的篩查程序。在最近的兩項(xiàng)研究中顯示肝臟活檢作為后期篩查診斷方案的一部分，僅對(duì)一名患者有幫助。因此，它不應(yīng)用于FUO患者的篩查檢查，除非是有肝臟疾病PDC的患者。
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不明原因發(fā)熱的患者，經(jīng)過上述所有檢查后（也是診斷程序的最后一步，能得到的額外診斷率非常有限），不管是從費(fèi)用還是患者的不適來說都要付出極高的代價(jià)。建議重復(fù)進(jìn)行徹底病史采集、體格檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查（包括其他醫(yī)院的檢查）。診斷延遲通常是由于無法在可用信息中識(shí)別PDC而導(dǎo)致的。在持續(xù)FUO的患者中，等待新的PDC出現(xiàn)可能比安排更多的篩查更好。只有當(dāng)患者的病情惡化而提供新的PDC時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的診斷檢查。
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■治療
FUO應(yīng)避免進(jìn)行抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素或抗結(jié)核藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療，除非在上述診斷試驗(yàn)未能明確診斷或患者的病情迅速惡化時(shí)。
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抗菌藥物和抗結(jié)核治療
抗菌藥物或抗結(jié)核治療可能不可逆轉(zhuǎn)地削弱苛養(yǎng)菌或分枝桿菌。但是血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或中性粒細(xì)胞減少是經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的指征。
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秋水仙堿、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素
秋水仙堿在預(yù)防家族性地中海熱發(fā)作方面非常有效，但一旦發(fā)作就不一定有效。當(dāng)懷疑家族性地中海熱時(shí)，急性期對(duì)秋水仙堿的反應(yīng)并不是完全可靠的診斷工具，但通過秋水仙堿治療，大多數(shù)患者在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)熱頻率和嚴(yán)重程度均有顯著改善。
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阿那白滯素
白細(xì)胞介素（IL）1是局部和全身炎癥及發(fā)熱反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。特異性IL-1靶向劑的應(yīng)用揭示了IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在越來越多疾病中的病理作用。阿那白滯素在許多自身炎癥綜合征治療方面非常有效，例如家族性地中海熱、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期熱綜合征、高IgD綜合征。
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■預(yù)后
近幾十年來，F(xiàn)UO相關(guān)的死亡率持續(xù)下降。大多數(shù)發(fā)熱是由可治療的疾病引起的，當(dāng)然與FUO相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)取決于潛在的疾病。沒有診斷的患者預(yù)后良好證實(shí)了潛在的致命性隱匿性疾病可能性非常小，而穩(wěn)定的患者很少需要抗生素、抗結(jié)核藥物或糖皮質(zhì)激素的經(jīng)驗(yàn)治療。在不太富裕的地區(qū)，感染病仍然是導(dǎo)致FUO的主要原因，預(yù)后也可不同。
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